經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣夾系統(tǒng)臨床評(píng)價(jià)審評(píng)概述及審評(píng)關(guān)注點(diǎn)

二尖瓣緣對(duì)緣修復(fù)技術(shù)（edge-to-edge repair）在1991年由意大利學(xué)者Alfier提出，該技術(shù)是指將二尖瓣進(jìn)行緣對(duì)緣縫合，從而使二尖瓣雙孔化（A2/P2區(qū)）或者關(guān)閉A1/P1或A3/P3區(qū)對(duì)合緣達(dá)到治療反流的目的（見(jiàn)圖1、圖2）。而二尖瓣夾合器系統(tǒng)則是基于外科二尖瓣緣對(duì)緣修復(fù)技術(shù)，利用機(jī)械夾合的原理，通過(guò)經(jīng)導(dǎo)管介入手術(shù)植入人體后，二尖瓣夾合器的上夾、下夾夾持住二尖瓣瓣葉，成“V”形的上下夾兩臂向中線靠攏，同時(shí)帶動(dòng)所夾合的組織向中線靠攏，收入閉合環(huán)后即鎖定，然后釋放夾合器。植入二尖瓣夾合器后，可減少二尖瓣的反流，達(dá)到治療反流的效果。

圖1  二尖瓣的瓣葉解剖示意圖

圖2  二尖瓣緣對(duì)緣縫合

　　一、FDA已上市經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣夾系統(tǒng)臨床評(píng)價(jià)簡(jiǎn)介

　?。ㄒ唬┙?jīng)導(dǎo)管二尖瓣夾及可操控導(dǎo)引導(dǎo)管MitraClip System

　　MitraClip System是首個(gè)在FDA獲批的二尖瓣夾合器系統(tǒng)，在開(kāi)展了EVEREST I Feasibility可行性研究后，2005年開(kāi)始了EVEREST II RCT（以下簡(jiǎn)稱RCT）研究。該臨床研究的對(duì)照組為外科手術(shù)，受試者為預(yù)期接受二尖瓣外科手術(shù)的人群。試驗(yàn)過(guò)程中，部分重度二尖瓣反流患者經(jīng)醫(yī)生判斷由于外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)過(guò)高而無(wú)法入組RCT研究，因此2007年該項(xiàng)目補(bǔ)充開(kāi)展了EVEREST II HRR（以下簡(jiǎn)稱HRR）單臂臨床研究，并入組二尖瓣外科手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)人群，RCT和HRR同步篩選受試者。RCT和HRR完成入組后， Continued Access Registry REALISM于2009年啟動(dòng)，該研究包含兩個(gè)隊(duì)列：外科手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)隊(duì)列（以下簡(jiǎn)稱HR）和非外科手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)隊(duì)列，該研究可供醫(yī)生和患者在MitraClip System注冊(cè)申報(bào)期間繼續(xù)使用該產(chǎn)品的同時(shí)，申辦方也可繼續(xù)收集安全性和有效性數(shù)據(jù)。

　　根據(jù)FDA公開(kāi)的審評(píng)信息，盡管RCT研究證實(shí)MitraClip System可以被安全植入并降低大部分患者的二尖瓣反流，但有效性不及外科手術(shù)（具體臨床試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1），因此該臨床研究不足以支持MitraClip System在手術(shù)候選人群中使用。

表1 EVEREST II RCT臨床試驗(yàn)結(jié)果總結(jié)

　　a. MAEs是包括死亡、心肌梗死（MI）、修復(fù)或置換手術(shù)失敗而導(dǎo)致的再手術(shù)、不良事件導(dǎo)致的非計(jì)劃心血管手術(shù)、中風(fēng)、腎功能衰竭、深部創(chuàng)口感染、連續(xù)48小時(shí)通氣、胃腸道（GI）并發(fā)癥導(dǎo)致的手術(shù)、新發(fā)的持續(xù)性房顫、敗血癥以及輸注2個(gè)及以上單位的血液等臨床事件的復(fù)合指標(biāo)。

　　b. 此處p值是基于非劣效界值為-31%計(jì)算出來(lái)的，然而由于非劣效界值過(guò)大，該結(jié)果不意味著存在非劣效性結(jié)論。

　　c. 申辦方雅培預(yù)設(shè)的終點(diǎn)

　　d. FDA預(yù)設(shè)的終點(diǎn)

　　申請(qǐng)人通過(guò)與FDA和臨床專家探討，MitraClip System在2011年4月縮窄了申報(bào)范圍，只針對(duì)因外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)過(guò)高而無(wú)法接受治療的退行性二尖瓣反流（Degenerative Mitral Regurgitation，DMR）和功能性二尖瓣反流（Functional Mitral Regurgitation，F(xiàn)MR）患者。HRR和REALISM HR（REALISM非外科手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)隊(duì)列于2011年9月暫停入組）兩個(gè)單臂臨床研究針對(duì)這部分人群開(kāi)展，但是存在局限性，包括：二尖瓣反流病因的異質(zhì)性、數(shù)據(jù)合并、事后設(shè)置對(duì)照組（杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)中心數(shù)據(jù)庫(kù)中65例外科手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)DMR患者）、事后分析、數(shù)據(jù)可靠性以及難以定義受試者的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。

　　在2013年3月20日的專家咨詢會(huì)上，與會(huì)專家認(rèn)為EVEREST II HRR和REALISM HR研究中351名患者的臨床數(shù)據(jù)合理地證明了MitraClip System在外科手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)人群中的使用是安全的。然而，由于上述的局限性，尤其是受試者手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)定義和二尖瓣反流病因的異質(zhì)性，大部分專家咨詢小組成員無(wú)法得出有效性的結(jié)論。會(huì)后，F(xiàn)DA與申請(qǐng)人共同決定使用HRR和REALISM HR入組的外科手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)DMR患者來(lái)評(píng)價(jià)MitraClip System的風(fēng)險(xiǎn)受益，因?yàn)榻?jīng)導(dǎo)管二尖瓣緣對(duì)緣修復(fù)術(shù)對(duì)DMR患者減少二尖瓣反流的價(jià)值更為明確。DMR是一種瓣膜出現(xiàn)的“機(jī)械故障”，目前尚無(wú)有效藥物手段來(lái)降低DMR導(dǎo)致的二尖瓣反流，只能用“機(jī)械”的方法來(lái)矯正。但對(duì)于FMR來(lái)說(shuō)，最佳藥物治療有一定受益，因?yàn)镕MR繼發(fā)于左心室功能障礙，而左心室功能障礙可以通過(guò)藥物治療、血運(yùn)重建和/或心臟再同步治療得到改善。因此，MitraClip System在FMR中的臨床受益無(wú)法通過(guò)現(xiàn)有的單臂研究結(jié)果來(lái)確定。

　　最終，通過(guò)對(duì)EVEREST II、HRR和REALISM中127例外科手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)DMR患者的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了MitraClip System用于二尖瓣原發(fā)性異常（退行性二尖瓣反流）導(dǎo)致的顯著癥狀性二尖瓣反流（MR≥3+）病例，經(jīng)心臟團(tuán)隊(duì)確診，存在二尖瓣手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)的患者（完整適用范圍見(jiàn)表2）。

　　針對(duì)FMR，MitraClip System在2012年12月開(kāi)展了COAPT研究，在美國(guó)和加拿大的78個(gè)中心招募了614名患有中重度或重度二尖瓣反流，并且在最大藥物治療劑量下仍有癥狀的心力衰竭患者。受試者被隨機(jī)分至接受經(jīng)導(dǎo)管緣對(duì)緣修復(fù)術(shù)聯(lián)合指南導(dǎo)向藥物治療組（MitraClip System + GDMT）或僅接受指南導(dǎo)向藥物治療（GDMT）組。試驗(yàn)的主要有效性終點(diǎn)是兩年內(nèi)的心衰住院率，主要安全性終點(diǎn)是12個(gè)月內(nèi)無(wú)器械相關(guān)安全性事件發(fā)生的概率?；贑OAPT研究，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了MitraClip System用于使用最大劑量的指南導(dǎo)向藥物治療后仍有癥狀的中重度或重度繼發(fā)性二尖瓣反流患者（完整適用范圍見(jiàn)表2）。

　　（二）Pascal Precision 經(jīng)導(dǎo)管瓣膜修復(fù)系統(tǒng)

　　2022 年 9 月 15 日， Pascal Precision 經(jīng)導(dǎo)管瓣膜修復(fù)系統(tǒng)獲得 FDA 批準(zhǔn)，用于治療退行性二尖瓣反流（DMR）患者（完整適用范圍見(jiàn)表2）。Pascal Precision的臨床研究CLASP IID包含一個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究和一個(gè)單臂登記隊(duì)列研究。隨機(jī)對(duì)照研究中受試者按2:1分為兩組：PASCAL Precision組和MitraClip System組。單臂登記隊(duì)列研究入組了被認(rèn)為由于二尖瓣解剖復(fù)雜而無(wú)法使用MitraClip System但可以使用PASCAL Precision的患者。該產(chǎn)品主要基于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)批準(zhǔn)，該試驗(yàn)主要有效性終點(diǎn)是6個(gè)月時(shí)MR≤2+的患者比例（非劣效界值為-18%），主要安全性終點(diǎn)是30天內(nèi)的MAEs發(fā)生率（非劣效界值為15%）。CLASP IID預(yù)期納入300名患者進(jìn)入隨機(jī)隊(duì)列，150名患者進(jìn)入注冊(cè)隊(duì)列。隨機(jī)隊(duì)列采用貝葉斯自適應(yīng)設(shè)計(jì)，當(dāng)180、210和240名患者分別達(dá)到6個(gè)月隨訪時(shí)，允許由一名非盲獨(dú)立統(tǒng)計(jì)學(xué)家進(jìn)行三次期中分析。如果在第一次期中分析中，主要安全性和有效性終點(diǎn)的預(yù)測(cè)成功率大于96.5%，或在其余兩次期中分析中大于95.0%，則將提前宣布成功。試驗(yàn)成功后，仍會(huì)繼續(xù)完成招募300名隨機(jī)隊(duì)列患者的計(jì)劃并隨訪。PASCAL Precision使用第一次期中分析的結(jié)果完成了PMA的申報(bào)（PASCAL Precision組有117例受試者，MitraClip System組有63例受試者）。

表2 二尖瓣夾合器系統(tǒng)適用范圍

　　二、我國(guó)已上市經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣夾系統(tǒng)臨床評(píng)價(jià)簡(jiǎn)介及建議

　　在中國(guó)， MitraClip System經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣夾及可操控導(dǎo)引導(dǎo)管主要通過(guò)提交境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，還補(bǔ)充了來(lái)自文獻(xiàn)的中國(guó)人群、亞太人群的臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)，并于2020年6月15日和2021年4月20日獲批（完整適用范圍見(jiàn)表1）。

　　上海捍宇醫(yī)療科技股份有限公司的二尖瓣夾系統(tǒng)于2023年8月31日批準(zhǔn)上市，該產(chǎn)品通過(guò)經(jīng)心尖介入治療方式將二尖瓣夾輸送至二尖瓣瓣葉處，二尖瓣夾經(jīng)超聲引導(dǎo)定位并夾持住二尖瓣的前葉和后葉，使瓣葉緊密對(duì)接，然后操作輸送系統(tǒng)釋放二尖瓣夾，從而達(dá)到降低二尖瓣反流的目的。該產(chǎn)品通過(guò)臨床試驗(yàn)路徑進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，采用前瞻性、多中心、單組目標(biāo)值的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以驗(yàn)證該產(chǎn)品的安全性及有效性。試驗(yàn)共入組 102 例受試者。有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)包括術(shù)后 360 天時(shí)產(chǎn)品有效率（無(wú)死亡、無(wú)二尖瓣瓣膜再次手術(shù)發(fā)生率，二尖瓣反流（MR）≤2級(jí)），術(shù)后即刻、術(shù)后 30 天、術(shù)后180 天產(chǎn)品有效率（無(wú)死亡、無(wú)二尖瓣瓣膜再次手術(shù)發(fā)生率，MR≤2 級(jí)）。安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)包括術(shù)后即刻、出院前及 30 天、180 天和 360 天收集并評(píng)價(jià)以下指標(biāo)：通過(guò)超聲等記錄的夾合部位發(fā)生的不良事件、患者 NYHA 心功能分級(jí)、實(shí)驗(yàn)室檢查異常及判斷說(shuō)明等。該臨床試驗(yàn)于2019年啟動(dòng)，當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)尚無(wú)同類產(chǎn)品上市，因此無(wú)法使用陽(yáng)性器械進(jìn)行對(duì)照。該產(chǎn)品適用于經(jīng)心臟團(tuán)隊(duì)評(píng)估后認(rèn)為存在外科手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)的患者，因此也無(wú)法以外科手術(shù)作為對(duì)照組。

　　根據(jù)現(xiàn)有經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣夾系統(tǒng)的適用范圍和設(shè)計(jì)特征，對(duì)該類器械的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提出如下建議：

　　（一）對(duì)于適用于經(jīng)心臟團(tuán)隊(duì)評(píng)估后認(rèn)為存在外科手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)，且二尖瓣瓣膜解剖結(jié)構(gòu)適合的退行性二尖瓣反流（MR≥3+）患者的二尖瓣夾合器系統(tǒng)，如參考《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》有合理理由可選擇單組設(shè)計(jì)時(shí)，考慮到單組設(shè)計(jì)實(shí)質(zhì)是將主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的試驗(yàn)結(jié)果與已有臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，以評(píng)價(jià)試驗(yàn)器械的有效性/安全性，存在非同期對(duì)照偏倚，包括選擇偏倚、混雜偏倚、測(cè)量偏倚和評(píng)價(jià)偏倚等，因此申請(qǐng)人在選擇單組設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注如下內(nèi)容：

　　1.試驗(yàn)器械的適用人群、主要評(píng)價(jià)指標(biāo)（如觀察方法、隨訪時(shí)間、判定標(biāo)準(zhǔn)等）需被充分定義且穩(wěn)定，并采取充分的偏倚控制措施。需設(shè)置恰當(dāng)?shù)娜肱艠?biāo)準(zhǔn)，入選標(biāo)準(zhǔn)需保障受試人群對(duì)預(yù)期使用人群的代表性，排除標(biāo)準(zhǔn)旨在盡可能規(guī)范受試者的同質(zhì)性。臨床試驗(yàn)的主要有效性終點(diǎn)建議為術(shù)后 12個(gè)月產(chǎn)品有效率（無(wú)死亡、無(wú)二尖瓣瓣膜再次手術(shù)發(fā)生，二尖瓣反流（MR）≤2級(jí)），主要安全性終點(diǎn)建議設(shè)為30天內(nèi)的MAEs發(fā)生率。次要評(píng)價(jià)指標(biāo)建議考慮：術(shù)后6個(gè)月和12個(gè)月的MAEs發(fā)生率、術(shù)后30天和6個(gè)月的產(chǎn)品有效率、NYHA心功能分級(jí)、SF36測(cè)量的生活質(zhì)量、6分鐘步行測(cè)試、左心室功能（LVEF左室射血分?jǐn)?shù)、LVEDV左室舒張末容積、LVESV左室收縮末容積、LVIDs左室收縮末內(nèi)徑、LVIDd左室舒張末內(nèi)徑）和心衰再住院情況等。

　　2.目標(biāo)值的設(shè)定需依據(jù)充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，全面收集具有高質(zhì)量水平及相當(dāng)數(shù)量病例的臨床研究數(shù)據(jù)，并進(jìn)行科學(xué)分析（如Meta分析）。由于單組設(shè)計(jì)可能存在選擇偏倚、混雜偏倚等問(wèn)題，申請(qǐng)人應(yīng)詳細(xì)比對(duì)臨床試驗(yàn)與用于目標(biāo)值構(gòu)建的臨床研究數(shù)據(jù)的患者基線數(shù)據(jù)，以及各評(píng)價(jià)指標(biāo)定義的一致性（如MAEs和“有效”的定義）。由于單組目標(biāo)值試驗(yàn)無(wú)法確證試驗(yàn)器械的優(yōu)效、等效或非劣效，僅能確證試驗(yàn)器械的有效性/安全性達(dá)到專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)公認(rèn)的最低標(biāo)準(zhǔn)，因此，確定的目標(biāo)值需科學(xué)、客觀，包括靶值和單側(cè)置信區(qū)間界限，確保臨床試驗(yàn)可基于充分的樣本量得出產(chǎn)品安全、有效的結(jié)論。

　　（二）對(duì)于適用于使用最大劑量的指南導(dǎo)向藥物治療后仍有癥狀的中重度或重度繼發(fā)性二尖瓣反流患者的二尖瓣夾合器系統(tǒng)，申請(qǐng)人需開(kāi)展隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，可選取僅接受指南導(dǎo)向藥物治療（GDMT）或陽(yáng)性器械作為對(duì)照組。

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